血脂异常与冠心病防治

肇泰山人

一、 血脂基础

    TC、TG、LDL-C 与HDL-C是监测血脂水平的重要指标。本节将依次对其介绍。
从临床角度研究血脂异常与冠心病的关系主要集中在,血浆总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)升高、甘油三酯升高以及高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)低下是否为冠心病独立的致病性危险因素，也有不少文献涉及到载脂蛋白(Apo)A-I、Apo B或脂蛋白(a)[LP(a)]与冠心病的关系。目前的大量研究结果已充分表明，血浆TC或LDL-C水平升高在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起着很重要的作用，与人群中冠心病的患病率和死亡率呈显著的正相关；血浆HDL-C水平低下已被公认为是冠心病的危险因素；血浆甘油三酯浓度升高也逐渐被认为是冠心病的独立危险因素；临床流行病学资料提示，Apo A-I低下、Apo B升高和LP(a)升高也是冠心病的危险因素。目前临床上应特别重视血浆TC和LDL-C升高，同时也应关注HDL-C低下和甘油三酯升高。
1.1 血浆(清)总胆固醇(TC)
血浆TC是指血液中所有脂蛋白所含胆固醇之总和。人群TC水平主要取决于遗传因素和生活方式，各地区调查所得参考值高低不一，以致各地区有各自的高胆固醇血症划分标准。当前国内外大多数学者都提倡按照引起冠心病发病危险性的高低来划分TC水平。1997年中华心血管病学会提出了中国人的血脂异常防治建议(表1)。2001年美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(ATP Ⅲ)所制定的TC标准与国人稍有不同(表2)。
高胆固醇血症最主要的危害是易引起动脉粥样硬化和冠心病。虽然将血浆TG3.5 mmol／L(>135 mg／dL)，就应进行降胆固醇治疗。
1.2 血浆甘油三酯(TG)
临床上测定的血浆TG代表所有脂蛋白中的TG，由于乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)中主要成分是TG，所以血浆TG升高反映了这两类富含TG的脂蛋白的升高。

人群中血浆TG水平受遗传和环境因素的双重影响。TG水平的个体内与个体间差异都比TC大。中国血脂异常防治建议中对空腹血浆TG水平划分界限为小于1.7 mmol／L(150mg／dL)。在美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(ATPIll)中，规定正常血浆TG：2.3 mmol／L(>200 mg／dL)；重度升高血浆TG：>5.7mmol／L(500mg／dL)。
人群调查资料表明，冠心病患者血浆TG水平高于一般人群。但是，冠心病患者血浆TC和LDL-C也较一般人群高。目前认为单纯性高甘油三酯血症不是冠心病的独立危险因素，只有伴随高胆固醇血症或血浆HDL-C降低等情况时血浆TG升高才是冠心病的危险因素。当血浆TG重度升高时，常可伴发急性胰腺炎。
1.3 血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 我国成年男性血浆HDL-C多在1.16-1.42 mmol／L(45-55 mg／dL)，女性比男性高，多在1.29～1.55mmol／L(50-60mg／dL)。血浆HDL-C水平随年龄的变动较小。中国血脂异常防治建议中认定血浆HDL-C1.55mmol／L，即60mg／dL)被认为是冠心病的“负”危险因素。
1.4 血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)
血浆LDL-C测定可采用公式计算也可采用沉淀法测定。Friedwald原公式按旧单位(mg／dL)计算，假设血浆VLDL-C为血浆TG量的1／5(以重量计)，则：LDL-C(mg／dL)＝TC－(HDL-C+TG／5)；按法定计量单位计，则应为LDL-C(mmol/L)＝TC－(HDL-C十TG／2.2)。
应用Friedwald公式计算LDL-C非常简便，所以在一般情况下(血浆TGl00血症而LDL-C浓度正常的情况，提示血浆存在较多小而致密的LDL，所以对于LDL-C正常者测定ApoB100，也有一定的临床意义。
对848例冠心病患者进行降脂治疗，追踪观察降脂治疗后血浆LDL-C、TC、HDL-C、Apo A-1、Apo B100浓度对预测冠心病主要事件(心肌梗死和各种原因死亡)的价值，结果表明治疗后Apo B100和ApoA-1浓度预测价值最大。所以，研究者认为，分析已接受降脂治疗的冠心病患者的危险性，宜测定ApoA-1和ApoB100浓度。虽然，有关这两类载脂蛋白测定方法已经国际标准化，但其可靠性和准确性都不十分令人满意。同时，测定结果的临床价值尚需更大规模的研究证实。所以，现阶段并不推荐在临床上常规测定ApoA-I和Apo B100。
1.7 血浆脂蛋白(a)
正常人群中血浆Lp(a)水平呈明显偏态分布，虽然个别人可高达1 000mg/L(同上问题，目前通常以什么为单位?见上)以上，但80％的正常人在200mg／L以下，文献中的平均数多在120-180mg／L，中位数则低于此值。通常以300mg／L为重要分界，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高。
血浆Lp(a)水平主要决定于遗传因素，家族性高Lp(a)与冠心病发病倾向相关。男、女之间与不同年龄间无明显差异。环境、饮食与药物对Lp(a)水平影响也不明显。在严重肝病时Lp(a)可下降。大量的流行病学调查资料表明，高血浆LP(a)水平是冠心病的危险因素之一。
二、降低胆固醇防治冠心病

    早期的临床试验与上世纪90年代的若干试验都证明，药物降脂在冠心病的一、二级预防中都起着重要作用。
冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是一多危险因素所致的慢性疾病，其中最主要的致病性危险因素有：高脂血症、吸烟、高血压和糖尿病。血脂代谢异常不仅与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，而且在急性冠脉综合征的发病中也起重要作用。近30余年来，一系列大规模临床试验证实，药物性降脂治疗是冠心病一级和二级预防的有效措施。

2.1 早期的临床试验
从20世纪60年代起，许多国家进行了一系列旨在降低总胆固醇(TC)以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。干预试验方法为单独的饮食控制或药物治疗，亦可两者合用。根据试验方法可进行单一危险因素如降低血浆总胆固醇(TC)或多因素干预(如同时控制血压，戒烟与降低血浆胆固醇并纠正其它血脂异常)。试验目的可分为冠心病一级预防和冠心病二级预防。一级预防是对尚无动脉粥样硬化临床表现者进行治疗，以预防冠心病发生；二级预防是对已明确患有冠心病的患者进行治疗，防止急性冠脉事件(急性心肌梗死、冠脉猝死和不稳定型心绞痛)发生，延长患者存活时间，减低并发症与死亡率。
综合分析20世纪90年代以前的降脂治疗临床试验结果，发现降低血浆胆固醇可明显减少冠心病发生率。但由于这个阶段所用的降脂药物或措施使血脂降低的幅度不大，因而并没有使受试者总死亡的风险降低。
2.2 上世纪90年代发表重大临床试验
自从1994年以来，有5项里程碑意义的大规模临床试验结果相继发表，证明了降低血浆胆固醇水平对4类人群都能产生明显的临床益处。
2.2.1 合并高胆固醇血症的冠心病患者。北欧辛伐他汀生存研究(4S)证实，辛伐他汀(20mg／d~40mg／d)使TC、LDL-C与TG分别下降25％、35％、与10％，HDL-C上升8％，冠心病患者总死亡的相对危险下降30％，冠心病死亡的危险性下降42％。
2.2.2 无冠心病的高胆固醇血症患者。西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)结果表明：普伐他汀(4omg／d)治疗组血总胆固醇(TC)下降20％，LDL-C下降26％，甘油三酯(TG)下降12％，HDL-C升高5％；冠心病(CHD)事件(非致死性心肌梗死或CHD死亡)的相对危险性减低31％，心血管病总死亡率降低32％，且治疗组非心血管病事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低22％。

2.2.3 正常血脂的冠心病患者。包括冠心病事件复发研究 (CARE)和普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)。CARE显示，普伐他汀(40 mg／d)治疗组致死性CHD事件与再发心肌梗死较对照组降低24％，脑血管意外事件减少31％，而非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异。LIPID表明，普伐他汀(40mg／d)治疗组TC下降18％，LDL-C下降25％，HDL-C升高6％，TG 下降12％，冠心病死亡的相对危险下降24％，总死亡率的相对危险下降23％。
2.2.4 无冠心病而血浆胆固醇水平正常或轻度升高者。空军／德州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS／TexCAPS)表明，洛伐他汀(20 mg／d)治疗组LDL-C下降25％，HDL-C上升6％，TG下降15％，首次冠脉事件的发生率较对照组下降37％，致死性或非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛的发生率分别下降40％和32％，心血管事件的死亡率下降25％。
这些研究充分肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处，并明确了他汀类降脂药物长期应用有良好的安全性。
2.3 新世纪发表的重要试验

    同时，众多的试验也证明了他汀类药物在降脂治疗中的重要作用。
进入新世纪，又发表了一系列有关他汀类药物的临床试验。其中具有较大影响的研究包括积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(MIRACL)、来适可干预预防研究(LIPS)、心脏保护研究(HPS)、盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)和普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗(PROVE IT)等。
MIRACL是他汀类治疗急性冠脉综合征的第一项大规模的临床试验，旨在评价早期、快速、强效降脂治疗是否能减少不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者的心肌缺血事件复发。该研究结果表明，阿托伐他汀积极降脂治疗可使急性冠脉综合征患者的主要联合终点(死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并有客观证据需住院治疗)发生的危险性降低16％。

LIPS结果表明，氟伐他汀治疗首次经皮冠脉介入(支架)术后患者，可使主要不良心脏事件发生的危险性降低22％。HPS结果表明，辛伐他汀治疗使LDL-C平均降低37％，并使冠心病事件降低24％，中风发生的危险性降低25％，总死亡率降低13％。HPS除了样本量大(受试者超过2万)外，还有另外两项显著的特点：受试者既包括了以往认定的属二级预防的人群(冠心病患者)也有一级预防人群(尚未确诊冠心病者，但属心血管病高危险者)；受试者的血浆总胆固醇的水平不高，凡TC >3.5mmol／L即可考虑为受试者。HPS发现，不论受试者的基础LDL-C水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6 mmoL／L，通过辛伐他汀治疗，LDL-C在降低1 mmol／L后，都能获得明显的临床益处。所以，HPS重要贡献在于拓宽了需要进行积极降脂治疗的人群：凡属冠心病及心血管病高危者，都应给子积极降脂治疗。
盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)是一项降压降脂联合治疗的大规模临床试验，受试人群为总胆固醇6.5mmoL／L(250 mg／dL)的高血压患者，在标准降压治疗的基础上，比较阿托伐他汀10mg/日与安慰剂的作用。结果表明，阿托伐他汀显著降低冠心病主要终点(冠心病死亡和非致死性心肌梗死)，以及脑卒中、所有心血管事件和血管重建术、所有冠心病事件等次要终点。ASCOT研究的结果令人振奋，其结果有力证明了高血压患者在积极控制血压的基础上加用阿托伐他汀降脂治疗能进一步显著地降低心肌梗死和脑卒中发生的危险。ASCOT的主要研究者指出，应该注意患者总体危险度的评估，而不是单一考虑基线TC水平，如果患者有高血压和其它3个危险因素，即使血脂“正常”或轻度升高，降脂治疗仍可能得到显著的临床益处。

    大规模的临床试验，进一步的证明嘎：他汀类是目前唯一能降低冠心病死亡率和总死亡率的降脂药物。
普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗(PROVE IT)入选4 162例在10天内发生急性冠脉综合症的住院患者，将普伐他汀40 mg/d (标准治疗)与阿托伐他汀80 mg/d (强化治疗)进行比较。一级终点事件包括了任何原因的死亡、心肌梗死、有明确证据的不稳定型心绞痛需要再次住院治疗、需要进行血管重建治疗(分组后至少30天)以及中风。结果表明经过治疗后，达到的LDL-C的中间水平在标准剂量的普伐他汀治疗组是95 mg／dL (即2.46mmol／L)，而在大剂量的阿托伐他汀治疗组是62mg／dL。采用Kaplan-Meier法估计2年内一级终点事件的发生率在普伐他汀组和阿托伐他汀组分别为26.3％和22.4％，而阿托伐他汀组较普伐他汀组的危险比值却降低了16％(P＝0.005；95％的可信区间为5％到26％)。本研究没有达到预先设定的两组之间无差别的目的，但却肯定了强化治疗方案的优越性。该项研究证实，对于近期发生急性冠脉综合征的患者，与标准的降脂方案相比较，他汀类药物强化降脂方案将更有助于防治死亡和主要心血管事件的发生。本研究提示这类患者可从早期持续降低LDL-C水平(低于当前指南建议的目标值)中获得更大的益处。

三、调脂治疗的综合系统评价
为进一步证实各类调脂治疗对冠心病死亡率、总死亡率和非心血管疾病死亡率的影响，搜集了1966年至1996年8月间有关降胆固醇治疗影响死亡率的所有随机对照试验资料，共涉及60余项大规模临床试验，85431名受试者接受降脂治疗，87729名受试者为对照组。根据降胆固醇方法将上述试验组分成7组：他汀类药物组[3个试验]、烟酸类药物组(2个试验)，贝特类药物组(12个试验)、胆酸鳌合剂类药物组(8个试验)、n-3脂肪酸类药物组(3个试验)、激素类药物组(8个试验)、饮食控制治疗组(16个试验)，通过荟萃分析后系统评价了各类降胆固醇治疗对死亡率的影响。该综合分析结果表明：采用他汀类降脂药治疗，能使血浆胆固醇水平明显下降(平均降低22.9％)；同时能显著降低冠心病患者的死亡率和总死亡的危险性；且不增加非冠心病死亡的危险性。基于目前的临床试验的证据，已达成的共认是，他汀类是目前唯一能降低冠心病死亡率和总死亡率的降脂药物。
最近，有人对58项应用他汀进行临床试验进行荟萃分析，观察到LDL-C降低1mmoL／L，在治疗的第1年冠心病事件的危险性减少11％，第2年减少24％，第3-5年减少33％，此后减少36％。将治疗的头2年的结果排除后，LDL-C平均降低0.5mmol／L、1.0 mmol／L和1.6 mmoL／L，可使冠心病事件分别减少20％、31％和51％。据估算，LDL-C降低1.8mmol／L，数年后可使冠心病事件减少61％。将上述58项临床试验与9项队列研究整合在一起，结果显示，LDL-C降低1 mmol／L，中风危险性减少10％；LDL-C降低1.8 mmol／L，则中风危险减少17％。