乙型肝炎母婴传播总论

肇泰山人

HBV母婴传播阻断失败的重要原因是？

目前乙型肝炎病毒的母婴垂直传播仍是一个世界性卫生问题。我国是乙型肝炎高发区，母婴传播是我国乙型肝炎病毒（HBV）感染的主要途径之一。因此，阻断HBV的母婴传播是预防乙型肝炎的重要环节。
    一、母婴传播在HBV传播途径中的重要性

我国是乙型肝炎的高流行区，慢性HBV感染者约1.2亿，估计有40%～50%的感染者是因母婴传播感染的[1,2]。对于HBV感染的母亲所生出的孩子如果不采取免疫阻断，将有60%以上会感染HBV[3]，而感染HBV的时间是发展成慢性HBV携带者的重要相关因素。宫内感染者几乎100%发展为慢性HBV携带者，新生儿期感染为90%，＜2岁时感染为75%～80%，3～5岁时为35%～45%，6～14岁时为25%，免疫力低下的成人为3%～5%[4,5] 。这些慢性HBV携带者中，25%以上将可能发展成慢性肝炎，肝硬化及肝细胞性肝癌。而且，这些HBV携带者和肝病患者又会造成HBV新的水平传播和垂直传播，传染源不断增加，后果十分严重。因此，母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。预防新生儿HBV感染能明显减少严重肝病的发生率，从而大大减轻社会和家庭的负担[6]。

    HBV的母婴传播途径有三条：宫内感染、产时感染、产后感染。
    二、HBV母婴传播方式及其机制
    （一）HBV的母婴传播方式及概况
     （1） 宫内感染比预想的要高
     HBV的宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育的过程中感染了母亲的HBV。既往认为乙肝病毒宫内感染不会超过5%，但自20世纪80年代以来由于诊断技术的更新、新生儿主动和被动免疫预防方法的应用，发现HBV的宫内感染发生率并非像过去认为的那样低。对于携带HBV母亲的高危新生儿，单用乙肝疫苗时HBV DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率＞20%，即便联合高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），仍有10%～20%的婴儿阻断失败。这些免疫失败的婴儿大部分是母婴传播产前宫内感染引起的。我国文献报道的HBV产前传播宫内感染率是4.4%～23.5%[1]；而近年来有研究发现宫内感染的发生率可达9.1%～36.7%[7]。
    （2） 产时感染是母婴垂直传播的主要途径
    产时感染是指在围分娩期新生儿感染了母亲的HBV。大量的流行病资料认为产时感染是HBV母婴传播的主要途经。胎儿通过产道时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩的过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，致使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染HBV。
    （3） 产后感染通过产时和产后给新生儿注射乙肝疫苗和HBIG己取得较好的预防效果
    产后感染是指分娩结束后新生儿通过水平传播感染了母亲的HBV。产后感染主要与接触母亲唾液和母乳喂养有关。己有资料表明，HBsAg阳性母亲的初乳中有较高的HBV检出率，HBsAg和HBeAg双阳性母亲的初乳中HBV DNA检出率达80%～90%[8, 9]。有学者认为，即使对新生儿进行了乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合免疫，母乳喂养的婴儿6月龄和1岁时HBsAg阳性率仍然高于人工喂养儿，而抗HBsAg阳性率低于人工喂养儿，但由于例数较少，无统计学显著性。
    由于HBV的产时和产后母婴传播通过给新生儿注射乙肝疫苗和HBIG己取得较好效果，因此目前对HBV母婴传播的研究重点放在宫内感染上。
    （二）宫内感染的机制及影响因素

    宫内感染的时间一般认为主要发生在妊娠的中、晚期。
   （1） 宫内感染的发生机制
    1998年我国学者徐德忠等[10, 11]综合国内外研究成果，首次提出HBV宫内感染存在两条途径：血源性和细胞源性途径。
     血源性途径：是指当发生先兆早产、胎盘早剥、羊膜腔穿刺、羊膜腔感染等情况时，引起胎盘微血管破裂，胎盘屏障破坏，致使母血进入胎儿使胎儿感染。
     细胞源性途径：是根据胎盘组织各层细胞的HBV感染率由母面向胎儿面逐渐降低，同时进入胎儿循环最后一层细胞（绒毛毛细血管内皮细胞）的HBV感染与宫内感染有非常显著联系（OR=18.46，P=0.0002），认为在胎盘内可能存在自母侧向胎儿侧“细胞转移”的过程。后来也有人把这两种传播方式称之为：胎盘渗漏学说和胎盘感染学说[12]。
     （2） 影响HBV宫内感染的因素因素很多
     ①母亲HBV复制的程度
    在乙肝病毒血清学标志物中HBeAg和HBV DNA是反应病毒在母体内复制活跃程度的指标。有学者在研究孕妇HBV感染状态与胎儿感染的关系时发现，HBeAg和HBV DNA阳性孕妇引产胎儿54.5%发生宫内感染，而HBeAg和HBV DNA阴性、抗HBe阳性孕妇胎儿宫内感染机率仅为4.2%和10%。孕妇血清HBV浓度反映母婴传播的强弱。母亲血中高滴度的HBsAg、HBeAg、HBV DNA是宫内感染的高危因素，HBV宫内感染率与母亲体内的HBV复制状态成正比。有研究发现，当孕妇血清HBV DNA＜1×106拷贝/ml时，将减少30%的HBV母婴传播的危险[14]。
     ②胎盘损伤和胎盘HBV的感染
     胎盘损伤可导致母血进入胎儿血循环。早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产、弓形虫感染等导致胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成，使胎盘血管破损，母血混入胎血而感染。因此，避免感染HBV的孕妇发生先兆流产、先兆早产、前置胎盘出血、胎盘早剥、羊膜腔穿刺及由于生殖道感染而导致的羊膜腔感染等，对预防HBV宫内感染有一定意义。近来的研究显示，胎盘HBV的感染，尤其是绒毛毛细血管内皮细胞的HBV感染与宫内感染有非常显著联系。
   

临床研究资料

    ③母亲HBV的基因变异
    近些年来，HBV变异越来越引起人们的重视，它与母婴传播有着密切的联系。但关于HBV基因突变与宫内感染的关系目前的研究结论不一。与一般人群相同，我国大多数孕妇感染HBV的基因型为C型。有的研究显示前S/S区突变少的HBV更容易从母亲传播给胎儿，但也有研究显示宫内感染免疫失败的7例儿童均发生HBV S区的变异。故此问题尚需进一步研究[16]。
     ④外周血单个核细胞（PBMC）HBV感染
    PBMC是HBV的肝外复制场所，母亲PBMC HBV感染是HBV宫内感染的高危因素，甚至仅表现为新生儿PBMC HBV感染的现象。因此认为，新生儿PBMC中检出HBV DNA可能是宫内感染的标志[17]。但PBMC在HBV宫内感染中的作用尚未达成一致意见[12]。
    ⑤HBV宫内感染的易感性[18,1, 2]
    研究发现人类白细胞抗原DR区域基因DR3、DR51在宫内感染组的频率高于非宫内感染组，而DR53在非感染组频率高于感染组，但差异无统计学意义。提示DR3、DR51可能是HBV宫内感染的易感基因，DR53可能有保护作用。还有研究显示宫内感染HBV免疫失败儿童存在Th1型和Th2型细胞因子的特异性反应低下；肿瘤坏死因子TNF-a基因-238位点A等位基因频率、IFN-r基因+874位点A基因，在宫内感染HBV经免疫接种失败者显著高于免疫接种有效者，提示其与HBV宫内感染易感性有关。

    目前，对HBV宫内感染诊断指标尚未统一，因此无法准确判断新生儿感染的时间。
     宫内感染机制十分复杂，要得出确切的研究结果，还需进行大量的工作。
    （三）宫内感染的诊断
    从理论上讲，检测方法上以检测新生儿肝组织中的HBV DNA最为准确，但这是不现实的。现在多数学者认为脐血易受母血污染，不能真实反映HBV宫内感染的情况，主张新生儿出生后24h内外周血HBsAg和HBV DNA作为诊断指标，也有学者提出外周血单核细胞（PBMC）HBV检测，可更全面的反映新生儿出生时的感染状况[12,17] 。但也有人认为，新生儿感染HBV后，HBsAg需要在感染后30～60天才能转为阳性，并存在经胎盘转运的问题[19]，故以出生后一个月为诊断时限，甚至还有以以脐血HBV DNA阳性并持续6月以上作为宫内感染的标准者[20]。
    有学者对流产、引产、死胎的胎肝、胎心血HBV感染标志物进行检测，发现宫内感染率高达13%～44%。由于流产、死产时胎盘的完整性己因侵袭性操作或炎症等原因受到破坏，因此，感染率尚不能正确反映HBV的宫内感染情况。对活产新生儿的追踪观察表明，如以出生时外周静脉血HBsAg阳性，至生后1个月持续阳性或HBV DNA阳性为宫内感染的指标，宫内感染率为14.3%；如以出生后24h内新生儿外周静脉血HBsAg、HBV DNA、PBMC-HBV DNA中的任一项阳性即为HBV宫内感染的指标，则感染率分别为6.50%（8/123）、19.51%（24/123）、26.02%（32/123）[21]。
    综上所述，不同的检测时限和不同的检测内容所得到的宫内感染率不同。如以出生后一个月的新生儿外周静脉血为标准，则可能把产时的感染包括在内；增加HBVDNA、PBMC HBVDNA的检测能更全面、更准确的判断宫内感染率。
    三、HBV母婴传播方式及其机制
    孕前检查，及时发现HBV感染的育龄女性，并在医生的指导下选择适当的妊娠时机或进行必要的治疗对阻断HBV的母婴传播具有重要的意义[22]。孕前检查包括婚前检

查和婚后孕前检查。
  （一）婚前检查
    婚前检查的目的是发现HBV感染的育龄青年。HBV携带者可以许多年没有任何自觉不适，感染者常常是偶然体检发现。乙型肝炎可以通过血液传播、母婴传播和性传播。因此，通过婚前检查，发现HBV感染的育龄妇女可以及时对她们宣传预防HBV母婴传播的知识，使她们在婚后和得到预防母婴传播的正确指导，围产期接受有效的母婴传播治疗，对预防HBV母婴传播具有重要意义。对婚前检查发现的男性青年，可能通过为女方注射乙肝疫苗来预防女方受染，如果女方在预防接种后能够产生抗体，这不仅起到预防HBV在夫妻间传播的作用，而且女方体内的抗体还可以通过胎盘使新生儿在出生时就对乙肝具有一定的免疫力，这对预防HBV的父婴传播也是很有意义的。如果不做婚前检查，双方对自己或对方的健康情况不清楚，就可能会给对方或下一代带来危害。
  （二）婚后孕前检查
    现在大多数孕妇己经能够做到产前检查，但HBV感染的女性仅做产前检查是不够的，应当在孕前做较详细的检查，以确认能否承受妊娠及估计对胎儿的传染性。如前所述，乙型肝炎病毒携带者中，近1/2患者实际上属于慢性乙型肝炎，在妊娠期由于孕期雌、孕激素水平的变化、肝脏代谢负担加大、孕期肝脏的血流量相对下降状态，原本持续正常的肝功能此时可能会受到损伤，出现肝功能异常而需要治疗，严重时可能需要终止妊娠来保证母亲的生命安全。另一方面，对母亲血液中乙肝病毒载量的详细了解可以初步判断对胎儿传播的可能性，如果病毒量过高、年龄较小，有条件者可以先抗病毒治疗，待病毒载量下降后再妊娠则可能降低母婴传播的危险。孕前检查对慢性乙型肝炎患者和乙肝后肝硬化患者有更大的意义，这部分患者除了了解病毒载量和转氨酶外，还需详细了解既往病情、肝脏合成白蛋白的能力、食道静脉有无曲张、脾脏肿大的情况及有无慢性肝脏疾病带来的其它相关疾病，根据上述情况综合判断决定是否可以妊娠。